Elton Alisson | Agência FAPESP – No final de março, pesquisadores vinculados ao Centro de Ciência para o Desenvolvimento em Xenotransplante (XenoBR), da Universidade de São Paulo (USP), celebraram um resultado aguardado há quase seis anos. Após diversas tentativas, o grupo conseguiu obter o primeiro porco clonado no Brasil e na América Latina.

O animal nasceu em um laboratório do Instituto de Zootecnia da Agência Paulista de Tecnologia dos Agronegócios (IZ-Apta), em Piracicaba, no interior de São Paulo. O nascimento representa um marco crucial para o avanço de um projeto ambicioso em curso no país: gerar suínos geneticamente modificados capazes de fornecer órgãos para transplantes em humanos sem provocar rejeição imunológica (leia mais em: agencia.fapesp.br/29761/).

A iniciativa é liderada pelo cirurgião Silvano Raia, professor da Faculdade de Medicina (FM) da USP, pela geneticista Mayana Zatz, professora do Instituto de Biociências (IB) da USP e coordenadora do Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiado pela FAPESP, e pelo imunologista Jorge Kalil, professor da FM-USP.

O projeto teve início em 2019, por meio de uma parceria com a farmacêutica EMS no âmbito do Programa de Apoio à Pesquisa em Parceria para Inovação Tecnológica (PITE) da FAPESP, e ganhou escala a partir de 2022 com a criação do XenoBR, um dos Centros de Ciência para o Desenvolvimento (CCDs) financiados pela Fundação.

“O passo que demos agora é crucial porque a clonagem de suínos é uma das técnicas mais difíceis de serem dominadas para viabilizar o xenotransplante [transferência de órgãos entre espécies diferentes]”, diz à Agência FAPESP Ernesto Goulart, professor do IB-USP e principal pesquisador do CCD.

“Sabíamos que essa etapa representaria um dos maiores desafios no projeto até porque, embora o Brasil tenha vasta experiência na clonagem de bovinos e equinos, ainda não tem com suínos, considerados os animais mais desafiadores para essa técnica por razões biológicas ainda não totalmente compreendidas”, afirma Goulart.

Domínio de tecnologias

A despeito do desafio de cloná-los, os porcos têm sido escolhidos como potenciais doadores para xenotransplante por causa das semelhanças de tamanho e funcionamento de seus órgãos com os dos humanos. Além disso, são domesticados, se reproduzem bem em cativeiro e originam ninhadas grandes em poucos meses.

Se os órgãos desses animais fossem transplantados diretamente em humanos, contudo, seriam rejeitados imediatamente pelo sistema imune humano. Por isso, o genoma do animal precisa ser editado.

Após uma gestação de quase quatro meses, o primeiro clone de suíno nasceu saudável, com 1,7 kg. “O fato de o animal estar super saudável mostra que nossa técnica funciona”, celebra Ernesto Goulart, professor do IB-USP e principal pesquisador do CCD (foto: Docme Comunicação para Genoma USP/divulgação)

“O xenotransplante envolve uma cadeia de tecnologias complexas, como a modificação genética utilizando a ferramenta CRISPR/Cas9”, explica Goulart. Com essa ferramenta, que permite inserir ou deletar nucleotídeos (blocos de construção do material genético) e até genes inteiros no genoma, os pesquisadores inativaram três genes suínos que induzem a rejeição. Complementarmente, utilizando técnicas de inserção gênica de precisão, que emprega uma enzima capaz de cortar a dupla fita do material genético celular em um ponto específico e inserir novos segmentos, empregaram sete genes humanos nas células suínas para torná-las mais compatíveis com o organismo do receptor.

“Esses genes precisam ser inseridos em lugares específicos e da forma correta para garantir sua atividade adequada e que a clonagem seja bem-sucedida”, detalha Goulart.

Os embriões resultantes dessas edições foram transferidos para fêmeas híbridas (linhagens Landrace e Large White). Após uma gestação de quase quatro meses, o primeiro clone de suíno nasceu saudável, com 1,7 kg. “O fato de o animal estar supersaudável mostra que nossa técnica funciona. Já temos outras gestações em andamento, o que reforça que dominamos o processo”, afirma o pesquisador.

Controle rigoroso e grau clínico

Os porcos clonados e as proles resultantes do cruzamento entre eles serão mantidos em dois laboratórios pioneiros de produção de suínos em grau clínico da América Latina, também construídos com apoio da FAPESP.

O primeiro, com capacidade para até dez animais, foi inaugurado em 2024 no campus da USP em São Paulo. O segundo foi inaugurado no final de 2025, no Núcleo de Tecnologias Avançadas para Bem-Estar e Saúde Aplicados às Ciências da Vida (Nutabes) do Instituto de Pesquisas Tecnológicas (IPT).

A instalação possui um biotério de suínos (pig facilty) com nível de biossegurança 2 (NB2) para a criação e o manejo dos porcos geneticamente modificados, livres de patógenos.

A expectativa dos pesquisadores é produzir inicialmente um plantel de porcos clonados composto por alguns casais. A partir desse pequeno grupo de animais, eles esperam, por meio de reprodução natural, manter e evoluir o plantel, sem a necessidade de clonar indefinidamente (foto: Daniel Antônio/Agência FAPESP)

“As duas instalações têm altíssimo controle sanitário porque, no fim das contas, os órgãos que serão obtidos a partir desses animais serão um produto médico. Por isso, não pode existir o risco de transmissão de vírus, bactérias ou patógenos suínos para o receptor humano”, explica Goulart.

A expectativa dos pesquisadores é produzir inicialmente um plantel de porcos clonados composto por alguns casais. A partir desse pequeno grupo de animais, eles esperam, por meio de reprodução natural, manter e evoluir o plantel, sem a necessidade de clonar indefinidamente.

“Avaliaremos a necessidade de novas clonagens à medida que os animais forem nascendo. Se descobrirmos, por exemplo, que tem um novo gene que também precisa ser inativado para evitar a rejeição, reiniciaremos a clonagem”, diz Goulart.

Uma das vantagens da linhagem de suínos escolhida pelos pesquisadores para obter os órgãos para xenotransplante é o crescimento rápido. Com aproximadamente 7 meses de idade os animais já atingem o peso necessário ao transplante para um humano adulto com 80 quilos.

“Existem outras linhagens para finalidade de xenotransplante também, como a de mini pigs, que são animais menores, que crescem mais devagar”, complementa o pesquisador.

Tecnologia estratégica

De acordo com Goulart, teoricamente é possível aproveitar qualquer tecido ou órgão dos suínos clonados para xenotransplante. Inicialmente, porém, eles escolheram rim, córnea, coração e pele porque juntos atendem 94% da demanda do Sistema Único de Saúde (SUS), responsável pelo financiamento e pela realização de 90% a 96% dos transplantes de órgãos no Brasil.

“Nosso objetivo é justamente fornecer esses órgãos para o SUS, que opera o maior sistema público de transplante de órgãos do mundo”, diz Goulart.

Por essa razão, o domínio da tecnologia de xenotransplante é estratégico para o Brasil, sublinha o pesquisador. “Se o xenotransplante se tornar realidade nos Estados Unidos ou na China e não detivermos essa tecnologia, nosso sistema nacional de transplantes ficaria vulnerável e dependente de importações. Seria insustentável para o SUS”, avalia.

A ideia é que a cidade de São Paulo, que apresenta a maior casuística de transplante renal do mundo, seja a capital do xenotransplante da América Latina, beneficiando países da região que não detêm a tecnologia. “Queremos difundir a tecnologia para os países vizinhos”, diz Goulart.

Segundo ele, até o momento nenhum país obteve aprovação para realizar xenotransplante. A fim de viabilizar a tecnologia, estão sendo conduzidos estudos clínicos nos Estados Unidos e há outro prestes a ser iniciado na China. Com base nos resultados desses estudos clínicos será possível entender se de fato a solução funciona e qual a sobrevida média do órgão transplantado, entre outras questões.

“Mesmo se a sobrevida de um órgão transplantado for curta, ele já possibilita salvar vidas. Um paciente com hepatite fulminante tem de ser transplantado em, no máximo, uma semana. Utilizar órgãos de porco como um transplante ponte, até conseguir um transplante humano compatível, pode ser uma boa estratégia. É isso que os chineses estão fazendo”, conta Goulart.

Juntamente com os Estados Unidos, a China foi pioneira na pesquisa sobre modificação genética de animais para xenotransplante em humanos e na realização das primeiras tentativas de uso da tecnologia em modelo chamado de uso compassivo – etapa que precede o estudo clínico, realizada em pacientes cujas possibilidades de tratamento haviam sido esgotadas e o xenotransplante foi avaliado como uma alternativa.

“Os dois primeiros casos foram de transplantes cardíacos e os pacientes sobreviveram por volta de 60 dias. Também teve um transplante de rim cujo paciente sobreviveu meses e veio a falecer posteriormente em razão de um infarto não relacionado ao transplante e outro paciente em que o rim funcionou por mais de 270 dias e depois ele retornou para diálise”, pondera Goulart.

A meta dos pesquisadores é que o custo dos órgãos provenientes de porcos clonados no Brasil por meio do projeto represente uma pequena fração dos que serão comercializados pelos Estados Unidos e pela China.